Биология гемостаза

Гемостаз — это сложный процесс, который предотвращает или останавливает истечение крови из просвета сосуда, обеспечивает возникновение свертка фибрина, необходимого для восстановления целостности ткани, и, наконец, удаляет фибрин, когда нужда в нем отпадает. В этом процессе участвуют четыре основных физиологических механизма.

Сокращение сосуда. Это — первоначальная реакция на повреждение, реализующаяся даже на микроциркуляторном уровне.Вазоконстрикция возникает раньше адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке как рефлекторный ответ на воздействие различных стимулов. Она связана с формированиемтромбоцитарных агрегатов и фибрина. Вазоконстрикторытромбок-сан А2 (ТкА2) и серотонин выделяются в процессе агрегации тромбоцитов. Местные физические факторы, включающие протяженность и расположение очага повреждения сосудистой стенки, могут также влиять на выраженность кровотечения.

Функция тромбоцитов. Нормальное содержание тромбоцитов в 1 мм3 — 150 000-400 000, средняя продолжительность их жизни — 10 дней. Они участвуют в двух процессах, характерных для гемостаза. Первичный гемостаз — это обратимый процесс, на который не распространяется действие гепарина. Тромбоциты прилипают к субэндотелиальнымколлагеновым волокнам в зоне разрыва стенки сосуда. В этом процессе участвует факторВиллебранда (ФВ) — белок, врожденное отсутствие которого характерно для болезниВиллебранда (Willebrand). Тромбоциты увеличиваются в объеме и начинается реакция выделениятромбоцитарных факторов, привлекающая другие тромбоциты. Возникающий в результате этого агрегат пломбирует разорванный сосуд. АДФ,тромбоксан А2 и серотонин относятся к медиаторам этого процесса. Их антагонистами служат такие медиаторы, какпростациклин и простагландин Е2, которые являются вазодилататорами и препятствуют агрегации тромбоцитов. Другой процесс, в котором участвуют тромбоциты, — это необратимая, зависимая от фибриногена, ихдегрануляция. Выделяется тромбоцитарный фактор 3, воздействующий на различные звеньякоагуляционного каскада. Медиаторы, выделяющиеся из тромбоцитов, также участвуют в дальнейшем в процессефибринолиза..

Коагуляция. Сущность коагуляции заключается в активации каскада зимогенов, приводящей к расщеплению фибриногена и превращению его в нерастворимый фибрин, скрепляющий пломбу из тромбоцитов. Внутренний механизм активации каскада начинается с контакта факторов свертывания с коллагеном в месте повреждения стенки сосуда. Внешний механизм запускается тканевыми факторами (гликопротеинами). Эти два механизмаконвергируют, и после активации фактора Х(Ха) — это уже единый механизм. Фактор Ха превращает протромбин в тромбин. За исключениемтромбопластина, фактора VIII и ионов кальция все остальные факторы свертывания крови синтезируются в печени. Факторы II, VII, IX и X зависят от витамина К.

Фибринолиз. Проходимость сосудов обеспечивается за счет лизиса свертков фибрина и действияантитромбина III,* который нейтрализует некоторые протеазыкомплементарного каскада.Фибринолиз зависит от плаз-мина, который получается из его предшественника — плазменного белкаплазминогена. Плазминлизирует фибрин, частицы которого препятствуют агрегации тромбоцитов.

Тесты на гемостаз и свертываемость крови

К наиболее важным моментам в оценке свертываемости крови относятся тщательные сбор анамнеза ифизикальное обследование больного. Специально должны быть заданы вопросы, касающиеся того, имели ли ранее место у больного:

— процедуры переливания крови,

— необъяснимые кровотечения во время крупных хирургических операций,

— любые кровотечения после мелких операций,

— любые спонтанные кровотечения,

— нарушения свертываемости крови у членов семьи.

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на прием медикаментов и наличие заболеваний (злокачественные опухоли, болезни печени или почек), которые могли бы препятствовать нормальному гемостазу.

Количество тромбоцитов. Спонтанные кровотечения при содержании тромбоцитов в крови более 50 000 в 1 мм3 встречаются редко. Такого количества тромбоцитов обычно достаточно для адекватного обеспечения гемостаза после травм и обширных операций, если содержание других факторов свертывания оказывается нормальным.

Время кровотечения. Оно позволяет оценить характер взаимодействия между тромбоцитами и поврежденной стенкой сосуда и скорость формированиятромбоцитарной пломбы. Низкое количество тромбоцитов в крови, нарушение их функции или содержания некоторых других факторов свертывания даст увеличение продолжительности кровотечения.

Протромбиновое время (ПВ). Это тест на полноценность внешнего механизма коагуляции.Прокоагулянттромбопластин добавляется с кальцием к такому же объему цитратной плазмы, и измеряется время образования свертка. Тест определяет дефицит факторов II, V, VII, X или фибриногена.

Парциальное тромбопластиновое время (ПТВ).Скрининговый тест для оценки внутреннего механизма. Выявляет недостаточность факторов VIII, IX, XI или XII. Тест высокочувствительный: только очень незначительный дефицит факторов VIII или IX может остаться незамеченным. ПТВ в сочетании с ПВ помогает выявить дефект свертывания в первой или второй его фазе.

Тромбиновое время (ТВ). Эта проба выявляет аномалии фибриногена и указывает на содержание в крови циркулирующихантикоагулянтбв и ингибиторовпротивосвертывающей системы.

Пробы нафибринолиз. Концентрация в крови продуктов разрушения фибрина может быть определена иммунологически. Ложноположительные результаты (более 10 мг/мл) могут иметь место при заболеваниях печени или почек, тромбоэмболических осложнениях или при беременности.

Оценка риска нарушений гемостаза у хирургических больных

Предоперационная оценка состояния гемостаза.Рапапорт (Ra-paport) выделил четыре уровня внимания (в зависимости от анамнеза больного и предполагаемой операции) к состоянию гемостаза, которые определяют объем его дооперационного исследования.

Уровень I: анамнез обычный, а объем оперативного вмешательства относительно невелик (например,инцизионная биопсия молочной железы илигерниопластика). Никакихскрининговых тестов проводить не стоит.

Уровень II: анамнез обычный, планируется объемная операция, но серьезного кровотечения не ожидается. Должны быть оценены содержание в крови тромбоцитов, мазок крови и ПТВ, чтобы выявить возможные тромбоцитопению, циркуляцию антикоагулянта или внутрисосудистое свертывание.

Уровень III: анамнез указывает на имевшие место нарушения гемостаза, а больной будет подвергнут процедуре, при которой гемостаз может нарушаться (например,гемоксигенация или манипуляции, сберегающие клетки крови). Этот уровень также применим к ситуациям, при которых минимальное послеоперационное кровотечение (кровоизлияние) может принести особый вред (например, внутричерепные операции). Для оценки функции тромбоцитов должны быть исследованы длительность кровотечения и содержание тромбоцитов в крови. ПВ и ДТВ должны быть измерены для оценки коагуляции, а сверток фибрина должен быть исследован на предмет аномальногофибринолиза.

Уровень IV: больной сообщил о ранее имевших место расстройствах гемостаза, или его рассказ о предыдущих событиях с высокой вероятностью указывает на эти расстройства. Должны быть выполнены все тесты, что и при уровне III, плюс необходимая консультация гематолога. В срочных случаях для выявлениядисфибриногенемии или циркуляции в крови антикоагулянта должны быть исследованы агрегация тромбоцитов и ТВ. Больным с заболеваниями печени, механической желтухой, почечной недостаточностью или злокачественными новообразованиями до операции должны быть проведены исследования содержания тромбоцитов в крови, ПВ, ПТВ.

Врожденные дефекты гемостаза

КЛАССИЧЕСКАЯ ГЕМОФИЛИЯ (ДЕФИЦИТ ФАКТОРА VIII)

Классическая гемофилия (гемофилия А) — сцепленное с полом рецессивно наследуемое состояние, при котором нарушен синтез нормального фактораVffl. Встречаемость колеблется от 1:10 000 до 1:15 000 . Почти в 20% случаев состояние является результатом спонтанных мутаций. Его клинические проявления в высшей степени вариабельны.

Выраженность клинических проявлений зависит от степени дефицита фактора VIII. Спонтанные кровотечения и тяжелые осложнения закономерно возникают, когда в крови практически не удается выявить активности фактора VIII. При его концентрации, составляющей примерно 5% от нормы, спонтанных кровотечений обычно не бывает, хотя могут возникать массивные кровотечения после травм и операций. Значительное кровотечение обычно впервые отмечается в возрасте, когда ребенок только начинает ходить. В это время у ребенка могут возникать гемартрозы, носовые кровотечения и гематурия. Внутричерепные кровоизлияния, связанные с травмой, у этих больных в 25% случаев заканчиваются летально. Гемартроз — наиболее характерная ортопедическая проблема. Могут также наблюдаться кровоизлияния взабрюшинную клетчатку или в стенку кишки, что сопровождается тошнотой, рвотой или схваткообразными болями в животе. Эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта может выявить типичное утолщение складок слизистой оболочки (“оборонительныеаалы” или<упаковки монет”).

Лечение. Концентрация фактора VIII в плазме, необходимая для обеспечения гемостаза, в норме очень мала — 2-3%. Если, однако, началось серьезное кровотечение, то требуется гораздо большая его активность (30%), чтобы достичь гемостаза. Период полураспада фактора VIII составляет 8-12 ч. С момента окончания трансфузии его полураспад происходит за 4 ч. Считается, что в 1 млнатйвйой плазмы содержится 1 ед. фактора VIII.Криопреципитатные концентраты содержат 9,6 ед. фактора VIII в 1 мл. Степень необходимого восполнения дефицита фактора VIII зависит от тяжести повреждения. Расчет необходимого количества фактора VIII: 1 ед. на 1 кг массы тела дает повышение его активности примерно на 2%. Половина этого количества соответственно вводится каждые 4-6 ч для поддержания безопасного для жизни уровня. Свежезамороженныйкриопреципитат предпочтителен для лечения легких форм гемофилии, поскольку при этом имеется минимальный риск заражения вирусным гепатитом. В тяжелых случаях препаратом выбора являются концентраты фактора VIII. При легких формах гемофилии и болезниВиллебранда имеется опыт использованияdDAVP — синтетического производного вазопрессина, вызывающего повышение активности фактора VIII и выделение активатораплазминогена, прямо пропорциональные дозе препарата. После крупных хирургических вмешательств у больных с гемофилиейтрансфузионное введение им фактора VIII должно продолжаться не менее 10сут. Даже относительно небольшие процедуры должны сопровождаться введением фактора VIII, чтобы достичь уровня активности в 25-30%.

РОЖДЕСТВЕНСКАЯ БОЛЕЗНЬ (ДЕФИЦИТ ФАКТОРА IX)

Дефицит фактора IX клинически неотличим от дефицита фактора VIII. Он также является наследственным, сцепленным с X хромосомой рецессивно наследуемым заболеванием с различной клинической выраженностью. При тяжелых формах уровень активности фактора составляет менее 1%. Такие формы встречаются у половины больных этим заболеванием.

Лечение. Все больные требуют компенсации дефицита фактора при выполнении больших или малых операций. Современная терапия состоит в назначении концентрата фактора IX. Вначале период его полураспада короче, чем у фактора VIII; при стабильном состоянии больного период его полураспада значительно дольше (18-40 ч). Используются различные концентраты фактора IX. Конин содержит 10-60 ед. фактора IX в 1 мл, но его применение чревато тромбоэмболическими осложнениями. В новых препаратах другие факторы свертывания отсутствуют, в связи с чем частота тромбоэмболии ниже. Во время тяжелого кровотечения лечение должно быть направлено на достижение уровня фактора, составляющего от 20 до 50% от нормы в первые 3-5 дней, и затем уровень в 20% должен поддерживаться в течение примерно 10 дней. Плазменная активность в процессе лечения должна постоянно контролироваться. Выработка антител к фактору наблюдается примерно у 10% больных.

БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА

Болезнь Виллебранда встречается примерно с частотой 1:1000. Клинически тяжелые формы наблюдаются гораздо реже. Заболевание обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу, но может отмечаться и рецессивное наследование. Оно характеризуется аномальным факторомВиллебранда и снижением активностипрокоагулянтного фактора VIII С, который корректирует аномальное формированиефибринного свертка при гемофилии А. Для больных характерно увеличение длительности кровотечения, но это имеет меньшее значение, чем снижение концентрации фактора VIII С. У одного и того же больного в разное время может быть то увеличенная, то нормальная длительность кровотечения.Ристоцетин оказывается неспособным вызывать агрегацию тромбоцитов примерно у 70% больных.

Клинические проявления. Клинические проявления обычно минимальны, пока травма или операция не сделают их значимыми. Распространение спонтанных кровоизлияний часто ограничивается кожей и слизистыми оболочками. Относительно часты носовые кровотечения именоррагии. Нередки серьезные кровотечения после небольших операций.

Лечение. Лечение направлено на коррекцию продолжительности кровотечения и содержания в крови фактора VIII R:WF(фактораВиллебранда). Эффективен толькокриопреципитат — 10-40 ед./кг каждые 12ч. Эта терапия должна начинаться за день до операции, и ее длительность должна быть такой, как описано для классической гемофилии.

Приобретенные дефекты гемостаза

АНОМАЛИИ, СВЯЗАННЫЕ С ТРОМБОЦИТАМИ

Тромбоцитопения, являющаяся наиболее частой причиной нарушения гемостаза у хирургических больных, может возникать из-за массивнойкрово-потери, применения некоторых лекарственных препаратов или как следствие некоторых заболеваний. Тромбоцитопения, связанная с гепарином, отмечается у 0,6% больных, получающих гепарин. Считают, что ее возникновение может быть связано с иммунными процессами. Наибольшее снижение количества тромбоцитов отмечается на 4-15-й день от начала применения гепарина при первичной терапии и на 2-9-й день при повторных курсах. Снижение числа тромбоцитов в крови может быть связано и с нарушением1 функций отдельных органов. При уремии отмечается увеличение длительности кровотечения и нарушение агрегации тромбоцитов. Нарушения агрегации тромбоцитов и секрециитромбоцитарных факторов наблюдаются у больных с тромбоцитопенией, полицитемией илимиелофиб-розом.

Лечение. При наличии более 50 000 тромбоцитов в 1 мм3 крови специфического лечения не требуется. Тромбоцитопения, связанная с эпизодом злоупотребления алкоголем, действием лекарств или вирусной инфекции, исчезает через 1-3нед. Тяжелая Тромбоцитопения может быть связана с дефицитом в организме витамина В12 илифолиевой кислоты. Для борьбы с этим состоянием достаточно адекватнойнут-ритивной поддерживающей терапии. У больныхидиопатической тромбоцитопенией или системной красной волчанкой при снижении числа тромбоцитов до менее чем 50 000 в 1 мм3 успех достигается применением стероидов илиплазмафереза.Спленэктомия с единственной целью борьбы с тромбоцитопенией, вызваннойгиперспленизмом, у больных с портальной гипертензией применяться не должна. После массивных гемотрансфузий профилактического введениятромбоцитарной массы обычно не требуется. Одна единицатромбоцитарной массы содержит примерно 5,5*105 клеток, что при введении человеку с массой тела 70 кг должно сопровождаться увеличением числа тромбоцитов на 10 000 в 1 мм3. У больных, рефрактерных к стандартным трансфузиямтромбоцитарной массы, оказывается эффективным применение тромбоцитов, подобранных по человеческому лейкоцитарному антигену (humanleucocyteantigen — HLA).

ПРИОБРЕТЕННАЯ ГИПОФИБРИНОГЕНЕМИЯ -СИНДРОМ ДЕФИБРИНАЦИИ (ДЕФИЦИТ ФИБРИНОГЕНА)

Этот синдром редко выявляется как изолированный, поскольку чаще сочетается с дефицитом факторов II, VI, VIII и тромбоцитов. Большинство больных с приобретеннойгипофибриногенемией страдаютвнутрисосудис-тым свертыванием (диссеминированное внутрисосудистое свертывание — ДВС). ДВС возникает после, введения в кровь тромбопластических материалов. Этот синдром наблюдается у погибших переношенных плодов, при отслойке плаценты и при эмболии околоплодными водами.Дефибринация также наблюдается при операциях с искусственным кровообращением, раке с распространенными метастазами,лимфомах и различных инфекциях (включая сепсис, вызванный как грамотрицательной, так играмположитель-ной микрофлорой).

Отличить ДВС от вторичногофибринолиза сложно, поскольку в обоих случаях отмечается' удлинение ТВ, ПТВ и ПВ. Сочетание низкого количества тромбоцитов, положительный плазменныйпротаминовый тест, сниженное содержание фибриногена и возрастающее количество продуктов его деградации, рассмотренные в контексте основного заболевания, с высокой вероятностью свидетельствуют о развитииДВС-синдрома. Первоочередной задачей лечения должно быть устранение причины, вызвавшей возникновение синдрома. Для поддержания эффективного циркулирующего объема показано применение солевых растворов. При продолжающемся кровотечении факторы гемостаза должны возмещаться за счет свежезамороженной плазмы,криопреципитата и (при необходимости)тромбоци-тарной массы. Большинство исследований указывает на то, что при острых формахДВС-синдрома использование гепарина не показано. Его следует применять прифульминантной пурпуре или венозной тромбоэмболии. Для предотвращения накопления в крови продуктов деградации фибрина могут использоваться ингибиторыфибринолиза. Они не должны применяться без эффективной предварительнойантитромботической терапии гепарином.

ФИБРИНОЛИЗ

Приобретенное гипофибриногенемическое состояние у хирургических больных может быть также связано с патологическим фибринолизом. Он может наблюдаться у больных сметастазирующим раком предстательной железы, шоком, сепсисом, гипоксией, злокачественными новообразованиями, при циррозе печени и портальной гипертензии. Отмечается снижение содержания вкров&фибриногена и факторов V и VIII, поскольку все они являются субстратами для фермента плазмина. Тромбоцитопения не сопровождает тяжелыефибринолитические состояния. Необходимо лечение основного заболевания (если оно выявлено), вызвавшего это состояние. Также в качестве ингибиторафибринолиза может быть полезным применениее-аминокапроновой кислоты.

МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Лечение тромбоцитопении может заключаться в терапии вызвавшего ее основного заболевания. В идеале гематокрит должен контролироваться так, чтобы его уровень не превышал 48%, а количество тромбоцитов — 400 000 в 1 мм3. При анализе результатов лечения больных полицитемией, подвергшихся крупным хирургическим операциям, у 46% были отмечены послеоперационные осложнения с 16% летальности (из которых у 80% мероприятий по снижениюцитоза крови не осуществлялось). Из числа осложнений с убывающей частотой у них встречались кровотечения, тромбозы и инфекции. Была доказана необходимость использования у таких больных в предоперационном периодедезагрегантов (аспирин,дипиридамол).

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Тяжелые заболевания печени могут приводить к снижению в ней синтеза факторов II, V, VII, X и XIII. Может быть также усиленфибринолиз из-за снижения разрушения в печени активаторовплазминогена.

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ И КРОВОТЕЧЕНИЯ

Спонтанное кровотечение может быть осложнениемантикоагулянтной терапии и возникать с частотой, пропорциональной дозам применяемых антикоагулянтов. Риск тромбоэмболических осложнений возрастает, когдаанти-коагулянтная терапия внезапно прекращается, и может быть результатом<феномена отдачи”. Если время образования свертка у больного, получающего гепарин, больше 25 мин или если ПВ не превышает 1,5-кратного увеличения по сравнению с нормой, может быть необходимой реверсияантикоагулянтной терапии. Эта реверсия также должна быть осуществлена, если больному предстоит неотложное оперативное вмешательство. Гепарин может быть нейтрализованпротамин-сульфатом в пропорции 1 мг на 1 ед. гепарина. Кровотечение нередко бывает связано сгипопротромбинемией, если концентрация протромбина приближается к 15%. Применениеварфа-рина